¿Cuál es el efecto de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con falla cardíaca? - Fundación Cardioinfanti

¿Cuál es el efecto de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con falla cardíaca?

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Versión 1 - 28/11/22

En pacientes con falla cardíaca, el tratamiento con inhibidores del transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2 por sus siglas en inglés) mejora los síntomas y el estado global de salud, reduce el riesgo de empeoramiento de la condición y la mortalidad. Estos efectos de clase son independientes de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y no implican una mayor ocurrencia de eventos adversos serios. Por tanto, se recomienda su pronta incorporación en las guías de práctica clínica para el manejo de las diversas formas de la enfermedad, considerando la función renal y el balance riesgo-beneficio en el contexto clínico individual.

Certeza en la evidencia:

Para desenlaces de eficacia: Estudios en población con FEVI reducida: Alta | Estudios en población con FEVI preservada o levemente reducida: Moderada (por imprecisión) | Estudios en población con todas las FEVI incluidas: Moderada (por inconsistencia)

Para desenlaces críticos de seguridad (estudios en población con todas las FEVI incluidas): cualquier evento adverso serio: Moderada por inconsistencia (por heterogeneidad estadística) | Cualquier evento adverso: Moderada por imprecisión.

Otros mensajes:

  • El beneficio probado de los iSGLT2 se agrega al de otras intervenciones recomendadas para el tratamiento de la falla cardíaca (betabloqueadores, bloqueadores del eje renina-angiotensina-aldosterona y/o inhibidores de la neprilisina). Sin embargo, el uso concomitante de estos agentes aumenta progresivamente el riesgo de hipotensión y otros efectos adversos, que deben valorarse en cada caso.
  • Los pacientes con descompensación reciente, que tienen más riesgo de mortalidad y descompensaciones de la enfermedad, también se benefician de los iSGLT2.

Buena práctica clínica: El uso de iSLGT2 está contraindicado en pacientes con falla cardíaca y tasa de filtración glomerular <20 ml/min/1.73 m².

Es importante saber lo que no se conoce:
Se desconoce el efecto de los iSGLT2 en desenlaces renales en pacientes con falla cardíaca y FEVI >40%.

Antecedentes

La falla cardíaca constituye una de las principales causas de morbimortalidad global. Su prevalencia (1-12%), representa 64.3 millones de casos, con una carga estimada de 346 billones de dólares y una mortalidad del 50% a 5 años (1,2). El aumento progresivo en su prevalencia le ha conferido la categoría de epidemia desde 1997 (1). En Colombia, esta condición es una de las principales causas de muerte cardiovascular, afectando principalmente a personas mayores de 45 años, con una tasa de mortalidad de 6.4 por 100.000 habitantes (3).

Esta entidad es producto de una alteración estructural o funcional del corazón que resulta en una disminución del gasto cardiaco o elevación de las presiones de llenado (4). Se han establecido diferentes clasificaciones, de las cuales la más utilizada para la inclusión en estudios de terapia es la FEVI (4).

La investigación clínica se ha concentrado principalmente en pacientes con FEVI reducida (≤40%), uno de los factores pronósticos y predictores de respuesta a tratamiento (5,6). En esta población se ha establecido el beneficio en hospitalizaciones y mortalidad de la terapia combinada con agentes que bloquean la respuesta neurohormonal (7,8). En contraste, la evidencia sobre el efecto de estos medicamentos en pacientes con FEVI levemente reducida (40-49%) y preservada (≥50%) es limitada; por diversas razones, entre los estudios realizados se han encontrado pocos resultados positivos en la población con menor afectación (que constituye la mitad de los casos) (9–11).

Los iSGLT2 inicialmente se estudiaron como terapia hipoglucemiante en pacientes diabéticos por su efecto glucosúrico. En los primeros estudios en pacientes con diabetes, se encontró disminución de los eventos cardiovasculares y mortalidad con empagliflozina (12). Estos hallazgos se suman a la observación de efectos fisiológicos favorables incluyendo: la mejoría de la sensibilidad a la insulina en el miocardio y de la función endotelial, y la disminución del estrés oxidativo y de la resistencia vascular periférica (13).

Sobre esta base, estudios posteriores (14, 15) compararon agregar o no iSGLT2 a la terapia estándar actual para falla cardíaca con FEVI reducida. Los hallazgos confirmaron una reducción del 21% en el desenlace compuesto de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por esta causa, independientemente de si tenían o no diabetes. Estos resultados son similares a los de dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados recientemente en pacientes con falla cardíaca y FEVI >40% (16,17).

Dada la creciente producción de estudios sobre diversos iSGLT2 en falla cardíaca, el objetivo de este Recado es explorar en la literatura los resultados de eficacia y seguridad de estos medicamentos en todo el espectro de pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Información en la que se basa este Recado

La aplicación de la estrategia de búsqueda con los términos “heart failure” y “Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors” en las bases de datos Medline/Pubmed, Embase y Cochrane, permitió recuperar 9 revisiones sistemáticas relevantes (18-27), de las cuales se seleccionaron las de Vaduganathan et a. (26) y Younes et al (27), que evaluaron los resultados de eficacia de acuerdo con la fracción de eyección y exploraron en detalle la seguridad de los iSGLT-2, respectivamente.

El estudio de Vaduganathan et al (26) incluyó un metaanálisis de dos ECA que evaluaron la eficacia de los iSGLT2 en pacientes con falla cardíaca con FEVI levemente reducida o preservada (DELIVER y EMPEROR-Preserved). Estos resultados se combinaron con los de otros estudios en pacientes con falla cardíaca con FEVI reducida (DAPA-HF y EMPEROR-Reduced) y un experimento en pacientes con descompensación reciente (SOLOIST-WHF*).

*El estudio SOLOIST-WHF evaluó el efecto de sotagliflozina que es un inhibidor de SGLT 1 y 2.

La revisión sistemática de Younes et al (27), que exploró principalmente desenlaces de seguridad en pacientes con FEVI no clasificada, incluyó 5 ensayos clínicos también referenciados en el estudio de Vaduganathan et. al (26) y adicionalmente, el estudio PRESERVED-HF (28). El estudio DELIVER (Dapagliflozina en pacientes con falla cardiaca levemente reducida) (29), no fue incluido en la revisión sistemática de Younes (27) dada la publicación reciente del experimento.

Resultados

El metaanálisis de Vaduganathanal incluyó 5 ECA (n=21 947), con mediana de seguimiento entre 9 meses y 2.3 años. Como criterios de inclusión se definieron valores del pro-péptido natriurético cerebral (pro-BNP) entre 300–5000 pg/mL, dependiendo de la FEVI y la presencia de fibrilación/flutter auricular. La tasa de filtración glomerular requerida fue mínimo de 20 ml/min para los ensayos con empagliflozina y de 30 ml/min en estudios para otros iSLGT2.

En cuanto al cotratamiento utilizado en los pacientes con FEVI levemente reducida o preservada, se encontró que más del 80% usaban betabloqueadores, 70% IECA o ARA-II y alrededor del 40% un antagonista de receptores de mineralocorticoide. Menos del 5% utilizaban sacubitril/valsartán. En la tabla 1 se resumen los principales resultados de eficacia.

width= Los hallazgos muestran superioridad de los iSGLT-2 frente al placebo para reducir la mayoría de eventos de interés en los grupos de FEVI reducida y FEVI levemente reducida/preservada. La excepción fueron los desenlaces de muerte por cualquier causa y muerte cardiovascular, donde no se encontró diferencia en el último grupo.

En cuanto a los desenlaces para FEVI no clasificada (combinación de todos los grupos) sobresale, que el beneficio de los iSGLT2 se extiende a todos los eventos cardiovasculares dada la mejoría en la precisión.

No se encontró heterogeneidad estadística ni efectos diferenciales en el análisis por los subgrupos según categorías de FEVI, edad, sexo, raza, región, presencia de diabetes mellitus, función renal, índice de masa corporal, uso de antagonista del receptor de mineralocorticoides, uso de sacubitril/valsartán o concentración de pro-BNP.

En los desenlaces secundarios, los iSGLT2 lograron mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad y tenían menos riesgo de deterioro medido por el cuestionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).

En la tabla 2 se describen los resultados de seguridad de la revisión sistemática de Younes et al (27). Los eventos adversos serios fueron menos frecuentes en el grupo de iSGLT2 (OR 0.85, IC95% 0.77–0.92). No se encontró diferencia (OR 0.96, IC95% 0.86–1.06) para el resultado combinado de eventos adversos (que incluían cetoacidosis y amputaciones). Sin embargo, en los desenlaces discriminados se identificó mayor incidencia de infección urinaria y genital e hipotensión, resultados consistentes con los descritos anteriormente en pacientes con diabetes.

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Información sobre la evidencia que soporta este Recado

La confianza en la calidad metodológica de los estudios de Vaduganathan et al (26) y Younes et al (27) a partir del instrumento AMSTAR-2 se considera alta. Los autores de las revisiones sistemáticas concluyeron bajo riesgo de sesgos en los estudios primarios luego de aplicar la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane.

La certeza en la evidencia a través de la metodología GRADE (ver tablas) se describe a continuación:

Desenlaces de eficacia:

  • Pacientes con FEVI reducida: Alta para todos los desenlaces.
  • Pacientes con FEVI preservada o levemente reducida: certeza global moderada.
    • Alta para los desenlaces de muerte cardiovascular u hospitalización por falla cardíaca.
    • Moderada para muerte cardiovascular y muerte por todas las causas por imprecisión.
  • Pacientes con todas las FEVI incluidas: Moderada por inconsistencia (las poblaciones e intervenciones son diferentes).

Desenlaces de seguridad, pacientes con todas las FEVI incluidas:

  • Cualquier evento adverso serio: Moderada por Inconsistencia (por heterogeneidad estadística).
  • Cualquier evento adverso: Moderada por imprecisión.
  • Lesión renal aguda: Baja por inconsistencia e imprecisión.

Referencias

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  3. Gómez-Mesa JE, Saldarriaga-Giraldo CI, Echeverría LE, Luna P, RECOLFACA GI. Registro colombiano de falla cardiaca (RECOLFACA): metodología y datos preliminares. Rev Colomb Cardiol [Internet]. 2022 May 25;28(3):217–30. Available from: https://www.rccardiologia.com/frame_esp.php?id=52

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  28. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, Kitzman DW, Shah SJ, Tang F, Khariton Y, Malik AO, Khumri T, Umpierrez G, Lamba S, Sharma K, Khan SS, Chandra L, Gordon RA, Ryan JJ, Chaudhry SP, Joseph SM, Chow CH, Kanwar MK, Pursley M, Siraj ES, Lewis GD, Clemson BS, Fong M, Kosiborod MN. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1954-1960. doi: 10.1038/s41591-021-01536-x

  29. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernández AF, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Lam CSP, Martinez F, Shah SJ, Desai AS, Jhund PS, Belohlavek J, Chiang CE, Borleffs CJW, Comin-Colet J, Dobreanu D, Drozdz J, Fang JC, Alcocer-Gamba MA, Al Habeeb W, Han Y, Cabrera Honorio JW, Janssens SP, Katova T, Kitakaze M, Merkely B, O'Meara E, Saraiva JFK, Tereshchenko SN, Thierer J, Vaduganathan M, Vardeny O, Verma S, Pham VN, Wilderäng U, Zaozerska N, Bachus E, Lindholm D, Petersson M, Langkilde AM; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1089-1098. doi: 10.1056/NEJMoa2206286. Epub 2022 Aug 27