Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure

Basándose en el principio de que la falla cardiaca con FEVI preservada se caracteriza por un gasto cardiaco disminuido y aumento en presiones de llenado, en el contexto de disfunción sistólica, se propuso intervenir directamente en el sarcómero como parte del tratamiento. Así surge el Omecamtiv mecarbil, un activador de la miosina que aumenta la unión a los filamentos de actina mejorando la función sistólica en su primera fase. Es el pionero de un nuevo grupo farmacológico: los miotrópicos. En el estudio COSMIC-HF, este medicamento mostró mejoría en volúmenes del ventrículo izquierdo, disminución en frecuencia cardica y NT-proBNP. Al momento, no se ha determinado su efecto en descenlaces cardiovasculares.

Metodología

Se trata de un ensayo clínico, con aleatorización de 8256 pacientes (hospitalarios y ambulatorios) con falla cardiaca con FEVI <35% sintomática en  un grupo placebo y en un grupo de intervencion activa, en el que recibieron dosis de omecamtib mecarbil de 25mg, 37.5mg o 50mg dos veces al dia, según el nivel plasmático del medicamento, adicionado al manejo estándar de falla cardica orientado por guías. El tiempo medio de seguimiento fue de 21.8 meses. Se mide como descenlace primario un compuesto de: primer evento de falla cardiaca (hospitalización por descompensación o cita urgente a clínica de falla) o muerte de causa cardiovascular. Los descenlaces secundarios fueron: Aplicación de la escala Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (semana 1 y 24), la primera hospitalización por falla cardica, muerte de origen cardiovascular y muerte por cualquier causa.

Resultados

• Se escogieron 11,121 pacientes, de los cuales 8256 fueron aleatorizados (4120 en Omecamtiv mecarbil y 4112 placebo). Tuvieron una media de edad de 64.5 años, 21% mujeres, 7% pacientes de raza negra. Hay mayor participación de europeos con respecto a latinos y asiáticos.
• Cerca de la mitad de los pacientes tenían historia de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad coronaria, con una media en la fracción de eyección de 26%. Dentro de la terapia de falla cardiaca al menos 85% recibian inhibidores del eje renina angiotensina aldosterona, y 19% ARNI específicamente; Sólo un 2% recibian inhibidores de SGLT2. Ocurrió el descenlace primario compuesto en 1523 de 4120 pacientes (37%) en el grupo de intervención activa y 1607 de 4112 pacientes (39,1%) del grupo control (IC 0.86 a 0.99; P=0.03). Para el descenlace de mortalidad, se presentó en 19,6% del grupo de Omecamtiv mecarbil y 19,4% del grupo placebo (HR, 1,01; IC: 95%, 0.92 a 1.11). No hubo diferencias estadísticamente significativas en descenlaces secundarios.

Discusión

Los pacientes del grupo Omecamtiv mecarbil, presentaron un riesgo relativo 8% (diferencia absoluta) menor del desenlace primario. Esto sin aumento en el riesgo de eventos isquémicos, arritmias ventriculares, muerte de origen cardiovascular o por cualquier causa. El beneficio se observó con mayor impacto en los pacientes con una fracción de ayección menor al 28%, sin diferencias significativas en otros subgrupos. Se puede decir que en este punto hay plausibilidad biológica, considerando el mecanismo de acción del medicamento, sin embargo estas medidas permiten sacar únicamente hipótesis. No hubo mejoría en los descenlaces secundarios. A diferencia de otros fármacos con el mismo objetivo farmacodinámico, este no aumentó la freucencia de eventos isquémicos o arritmias ventriculares. Las limitaciones del estudio comprenden: la exclusión de pacientes mayores a 85 años, la condición de inestabilidad, la subrepresentación de latinos, asiáticos, mujeres y pacientes de raza negra y el bajo uso de iSGLT2 (ahora pilar del manejo de falla cardiaca).