¿Cuál es el impacto clínico de la ivabradina en pacientes con falla cardíaca con FEVI reducida y frecuencia cardíaca no controlada?

En esta población, la adición de ivabradina al tratamiento estándar* reduce la mortalidad por causa cardiovascular y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, sin aumento de efectos adversos. Por tanto, se recomienda la adición de este agente cuando, a pesar del tratamiento estándar, la frecuencia cardíaca (FC) en reposo es mayor a 70 latidos por minuto (lpm).

*Incluye: inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona asociados a antagonistas del receptor de aldosterona, diuréticos, betabloqueadores o inhibidores del receptor SGLT-2 (según tolerancia).

Calidad de la evidencia: alta para el desenlace compuesto de mortalidad y hospitalización. Moderada para el mismo desenlace en el análisis por subgrupos según uso de betabloqueador por evidencia indirecta. Moderada para el desenlace de seguridad por evidencia indirecta.

Otros mensajes clave:

• No se encontraron diferencias en el impacto de ivabradina (no discriminado por frecuencia cardiaca) según uso o no de betabloqueador
• En los estudios incluidos más del 80% de los participantes recibían betabloqueadores.
• En los estudios SHIFT y J-SHIFT al menos la mitad de los participantes alcanzó el 50% de la dosis objetivo del betabloqueador prescrito.

Es importante saber lo que no se conoce
Se desconoce el beneficio neto del uso de ivabradina en pacientes con contraindicación o intolerancia a betabloqueadores.
Se desconoce el impacto sobre otros desenlaces secundarios como fracción de eyección o calidad de vida.

Antecedentes

La falla cardíaca es una condición de alta prevalencia a nivel mundial (1), que resulta de diversos procesos patológicos. Los pacientes tienen manifestaciones clínicas comunes como disnea, fatiga, edema y en casos avanzados signos de hipoperfusión (2). A pesar de que se ha logrado reducir considerablemente la mortalidad de esta enfermedad, el pronóstico sigue siendo desfavorable (3, 4).

El tratamiento actual incluye el uso de diferentes fármacos que producen un bloqueo neurohumoral (2, 5, 6), en el que se combinan betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (o antagonistas del receptor de angiotensina II), inhibidores de endopeptidasas de péptidos natriuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona y más recientemente inhibidores del receptor SGLT-2. Estas opciones terapéuticas buscas modular la hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el aumento reflejo de la FC. Así, se optimizaría la función miocárdica al disminuir el gasto energético, mejorar la disponibilidad de oxígeno y el balance precarga/poscarga y potenciar el efecto contrarregulador de los péptidos natriuréticos (7-9).

Diferentes estudios han demostrado que el control de la FC tiene un impacto favorable en la evolución de la enfermedad y la mortalidad (10-12). Por esta razón, un objetivo del tratamiento es mantener una FC <70 lpm (13). Agentes como los betabloqueadores permiten conseguir este propósito; sin embargo, las dosis recomendadas pueden no ser toleradas o ser insuficientes para alcanzar un adecuado control de la FC.

La ivabradina es un fármaco que inhibe selectivamente la corriente I_f en el nodo sinusal (14) reduciendo la FC, sin otros efectos cardiovasculares conocidos (15). En las guías de práctica clínica se recomienda su uso en pacientes que no logran un control adecuado de la FC a pesar del manejo óptimo (2,16).

Este Recado se refiere al impacto clínico del uso de ivabradina en pacientes con falla cardíaca con fracción de eyección reducida quienes mantienen FC ≥70 lpm a pesar del manejo estándar.

Información en la que se basa este Recado

La búsqueda de literatura incluyó las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central, Epistemonikos y clinicaltrials.gov (a 28 de octubre de 2021). No hubo restricción por idioma. Ver estrategia

De los 355 registros recuperados se seleccionó la revisión sistemática (RS) de Benstoem C (2020) (17) que incluía tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararon el uso de ivabradina con el manejo estándar: BEAUTIFUL 2008 (13), SHIFT 2010 (18) y J-SHIFT 2019 (19).

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Resultados

RS de Benstoem C:

Benstoem C et al. realizaron una RS sobre la efectividad y eficacia del uso de ivabradina en pacientes con falla cardíaca, evaluando como desenlaces primarios mortalidad, tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca y días de hospitalización por insuficiencia cardíaca durante el seguimiento y calidad de vida. Como desenlaces secundarios evaluó la ocurrencia de eventos adversos, capacidad de ejercicio y costos asociados.

Aunque la RS incluyó 19 estudios (n=19628), solo tres ECA incluyeron los desenlaces de interés: BEAUTIFUL (Fox et al.), SHIFT (Swedberg et al.) y J-SHIFT (Tsutsui et al.) (13,18,19) con datos suficientes para realizar metaanálisis adicionales. Para los desenlaces secundarios, solo dos de estos ECA tenían datos suficientes para realizar metaanálisis.

Los ECA incluyeron pacientes con falla cardíaca, fracción de eyección reducida y manejo estándar (IECA o ARA II, betabloqueador y diurético). En dos de los ECA (18,19) todos los participantes tenían FC basal ≥70 lpm: SHIFT (n=6505 pacientes; 90% recibía betabloqueador y 82% en cada grupo toleró 50% o más de la dosis objetivo) y J-SHIFT (n=254 pacientes; más del 95% recibía betabloqueador; 50.4 vs 49.6% de cada grupo toleró la mitad o más de la dosis objetivo). En BEAUTIFUL (n=10917; 87% de los pacientes recibían betabloqueador) la FC no fue un criterio de inclusión.

En todos los ECA los participantes asignados a ivabradina recibieron una dosis inicial de 2.5 a 7.5 mg cada 12 horas, según respuesta y tolerancia. Estos evaluaron como desenlace primario de eficacia la combinación de mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por deterioro de insuficiencia cardíaca. También evaluaron la seguridad del tratamiento.

BEAUTIFUL 2008:

• Desenlace de eficacia:
  • Toda la población: HR 1.00 (IC95% 0.91-1.10).
  • Subgrupo con FC ≥70 lpm (n=5392): HR 0.91 (IC95% 0.81-1.04).
• Desenlace de seguridad*:
  • Toda la población: 23 vs 23%, p=0.70.
  • Subgrupo con FC ≥70 lpm*: 23 vs 23%, p=0.70.

* Afecciones cardíacas (6 vs 6%; p=0.87); infecciones (4 vs 4%; p=0.70); desórdenes del sistema nervioso (4 vs 4%, p=0.38); neoplasias benignas, malignas o no especificadas (2 vs 3%, p=0.31); la ocurrencia de los demás efectos adversos fue menor o igual a 2% en ambos grupos.

SHIFT 2010:

• Desenlace de eficacia: HR 0.82 (IC95% 0.75-0.90).
• Desenlace de seguridad*: 45 vs 48%, p=0.025.

*Afecciones cardíacas (28 vs 30%, p=0.091); síntomas generales y del sitio de administración (7 vs 8%, p=0.607); infecciones (7 vs 7%, p=0.381); alteraciones del sistema nervioso (4 vs 5%, p=0.007); problemas respiratorios, mediastinales y torácicos (3 vs 4%, p=0.347); procedimientos médicos o quirúrgicos (3 vs 4%, p=0.197); desórdenes gastrointestinales (3 vs 3%, p=0.342); la ocurrencia de los demás efectos adversos fue menor o igual a 2% en ambos grupos.

J-SHIFT 2019:

• Desenlace de eficacia: HR 0.67 (IC95% 0.40-1.11).
• Desenlace de seguridad*: 93.7 vs 91.3%, p=0.63.

*Insuficiencia cardíaca aguda o crónica (24.4 vs 38.6%, p=0.02); fosfenos (6.3 vs 3.1%, p=0.376); fibrilación auricular (2.4 vs 5.5%, p=0.333); bradicardia asintomática (0.8 vs 0.8%, p=1).

Análisis de eficacia para este Recado

Para el abordaje de la pregunta específica se realizaron dos metaanálisis. El primero incluye paciente con  FC >70 lpm de todos los estudios (para BEAUTIFUL el subgrupo correspondiente) (figura 1). El segundo diferencia como subgrupos a los participantes que usaban o no betabloqueadores (sin posibilidad de discriminarlos por FC) (figura 2).

En el primer caso, se evidenció un efecto benéfico de la ivabradina en población con FC no controlada, con un estimado preciso y relativamente homogéneo.

El segundo análisis muestra la independencia del beneficio de ivabradina con el uso o no de betabloqueadores. Se observó heterogeneidad (con betabloqueador I2 = 74, sin betabloqueador I2 = 43%) en cada escenario por la imposibilidad de excluir a los pacientes con FC < 70lpm de BEAUTIFUL (n = 5525), subgrupo donde no se demostró el mismo beneficio.

Análisis de seguridad

La RS de Benstoem C. et al.  reportó el análisis agregado de los dos estudios calculando un RR 0.96 (IC95% 0.92-1.00) para la comparación ivabradina vs placebo. En este análisis los datos de seguridad se reportan sin discriminar la severidad.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

Se calificó como de bajo riesgo de sesgos la información de los ECA evaluados con la herramienta RoB 2. La certeza en los resultados de la RS se calificó como alta usando la herramienta AMSTAR.

Para el desenlace combinado de mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por deterioro de insuficiencia cardíaca la certeza de la evidencia se considera alta. Para el análisis por subgrupos según uso de betabloqueador, la certeza de la evidencia se consideró moderada por la misma razón, no se penalizó por heterogeneidad dado que esta se explica por la conformación de la población de este análisis. Para el análisis de seguridad, la certeza de la evidencia se consideró moderada por evidencia indirecta, dado que la información disponible incluía población adicional a la de interés para este Recado.

Tablas 1 y 2. GRADE