En personas sin historia de enfermedad cardiovascular ¿Una polipíldora con o sin ASA reduce los desenlaces cardiovasculares?

El uso de una polipíldora* más ácido acetil salicílico (ASA, por su sigla en inglés) en población sin historia previa de enfermedad cardiovascular (escenario de prevención primaria) con riesgo intermedio-alto** se asoció con una menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con tolerancia al iniciar la  medicación.

* Incluye una estatina más tres antihipertensivos a dosis plena (simvastatina 40 mg, atenolol 100 mg, hidroclorotiazida 25 mg y ramipril 10 mg).

**Riesgo calculado con la escala validada de InterHEART Risk Score que incluye variables como edad, sexo, antecedente de tabaquismo, diabetes, hipertensión arterial, historia familiar de enfermedad coronaria, índice cintura-cadera, factores psicosociales, dieta y actividad física.

Calidad de la evidencia: moderada (se basa en un experimento clínico de buena calidad metodológica con imprecisión en algunos resultados). 

Otros mensajes clave:

• Se observó una reducción del 31% del riesgo relativo de presentar eventos cardiovasculares mayores en el grupo de la polipíldora más ASA.
• Se observó un mayor beneficio en el tratamiento con la polipíldora más ASA en los pacientes con mayor riesgo cardiovascular.
• Se debe considerar una consejería regular sobre modificaciones del estilo de vida al instaurar estrategias integrales para la prevención de enfermedad cardiovascular en la comunidad.
• Se presentó una mayor incidencia de hipotensión, mareo y tos, pero no exceso de sangrado con el uso de la polipíldora más ASA.

Es importante saber lo que no se conoce
No se conoce (nivel de certeza bajo) la seguridad de esta intervención, debido al número de eventos relativamente reducido y la exclusión de pacientes intolerantes al inicio del estudio. Tampoco se conoce la adherencia a este tratamiento, en el mediano o largo plazo, dado que el estudio utilizó un periodo de preinclusión.
Se desconoce el impacto relativo de una intervención sistemática multifacetaria no farmacológica comparada con una polipíldora.
Se desconoce el aporte individual de los componentes de la polipíldora al beneficio global identificado y, por tanto, cuál sería la combinación óptima.

Antecedentes

La enfermedad cardiovascular (CV) es la primera causa de muerte a nivel global y más del 75% de muertes ocurren en países de ingresos bajos y medianos (1). En Colombia, la enfermedad CV también representa la primera causa de muerte, y factores de riesgo modificables como hipertensión arterial o dislipidemia se encuentran en aumento, de allí la importancia de abordarlos (2–4).

Se ha establecido que las terapias con ASA, beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y agentes hipolipemiantes pueden reducir en aproximadamente un 25% el riesgo de eventos CV (como infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV)) cuando son administrados de manera independiente (5,6). Wald y Law generaron el concepto de la polipíldora con el propósito de abordar estos factores simultáneamente en población con mayor riesgo, de modo que administrar el tratamiento crónicamente fuera más conveniente y accesible. Con la combinación de una estatina, tres agentes antihipertensivos a la mitad de la dosis estándar, ácido fólico y ASA (75 mg) estimaron una reducción acumulada del riesgo para IAM y ACV del 88% y 80% respectivamente (7).

Yusuf et al. evaluaron el uso de rosuvastatina asociado o no a dos antihipertensivos (candesartan e hidroclorotiazida) a dosis intermedias en pacientes con riesgo intermedio alto, pero sin historia de eventos cardiovasculares mayores (escenario de prevención primaria) (8-9). En ese estudio, con diseño factorial 2×2 (n=12.705), se identificó una reducción de eventos CV mayores atribuible al hipolipemiante pero no a los antihipertensivos. Por otro lado, el impacto del uso de la ASA sigue siendo debatido, ya que tiene un efecto claro en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, pero se desconoce su beneficio en prevención primaria (10).

El estudio TIPS-1 (The Indian Polycap Study) mostró que el uso de una polipíldora (con ASA) y dosis bajas de antihipertensivos en personas sin enfermedad cardiovascular se asoció con una reducción del 24-33% del riesgo de eventos CV mayores y resultó bien tolerado (11). Por otro lado, TIPS-2 evaluó los efectos de la polipíldora (con suplemento de potasio) y dosis plena de antihipertensivos en personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, evidenciando una reducción en la incidencia de eventos CV mayores de un 50-60% en prevención primaria y una tolerabilidad similar a la dosis baja (12). Sin embargo, los autores señalaban la necesidad de estudios más grandes y con seguimiento a largo plazo para confirmar la efectividad y seguridad del tratamiento.

Este Recado presenta el estudio TIPS-3, un ensayo controlado aleatorizado (ECA) y multicéntrico  que evaluó la eficacia y seguridad de una polipíldora agregando o no ASA al tratamiento, para la reducción de eventos CV en personas sin enfermedad cardiovascular (13).

Información en la que se basa este Recado

Este recado presenta el estudio realizado por Yusuf et al. (13) identificado por monitoreo periódico de repositorios de información de fuentes seleccionadas.

Resultados

Yusuf et al. (13) realizaron un ECA, doble ciego con un diseño factorial 2×2* entre el 30 de julio del 2012 y el 12 de agosto del 2017 con un seguimiento promedio de 4.6 años. El estudio se realizó en 89 centros en nueve países. La primera comparación aleatoria evaluó el tratamiento con una polipíldora diaria (simvastatina 40 mg, atenolol 100 mg, hidroclorotiazida 25 mg, y ramipril 10 mg) vs placebo y la segunda comparación evaluó el tratamiento adicional con ASA 75 mg / día vs. placebo (figura 1).

Se incluyeron hombres ≥50 años y mujeres ≥55 años sin diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular pero con un riesgo intermedio o alto (según la escala InterHEART Risk Score: puntaje de 0 a 48, mayor puntaje indica mayor riesgo cardiovascular). De 7.534 personas elegibles que participaron en el periodo de preinclusión (run-in), no se aleatorizaron el 24.2% debido a eventos adversos asociados a la terapia (9.5%, n=715), no adherencia al tratamiento (7.4%, n= 560) y decisión de la persona de no participar (6.1%, n=458). Al final, 5.713 (75.8%) personas fueron aleatorizados (edad promedio 63.9 años, 52.9% mujeres). La mayoría de los pacientes fueron reclutados en India (47.9%) y Filipinas (29.3%). Las comorbilidades más comunes fueron hipertensión arterial (83.8%) y diabetes o hiperglicemia (36.7%).

Las personas elegibles realizaron un periodo de preinclusión de 3-4 semanas donde recibieron diariamente una polipíldora de dosis baja (la mitad de la dosis de los medicamentos antihipertensivos más simvastatina 40 mg) y ASA 75 mg. Fueron aleatorizados aquellos con una adherencia superior al 80%, que no presentaron eventos adversos y accedieron a participar.

De acuerdo con el diseño se conformaron cuatro grupos experimentales: combinación de polipíldora y ASA (n=1.429), solo polipíldora (n=1.432), solo aspirina (n=1.431) y doble placebo (n=1.421).

El desenlace primario fue un compuesto de: muerte por causas CV, ACV o IAM, además de falla cardiaca, paro cardiaco reanimado y revascularización arterial. Los desenlaces secundarios  incluyeron estos eventos cardiovasculares mayores además de la angina de pecho con evidencia de isquemia. Para la comparación ASA vs placebo el desenlace primario fue muerte por causas CV, ACV o IAM y dentro de los desenlaces secundarios la muerte por cualquier causa, cualquier evento CV (primer evento o recurrente) y la incidencia de cáncer.

La COVID-19 generó contratiempos en la conducción del estudio por lo cual el efecto en algunos desenlaces pudo verse afectado debido a la alta menor adherencia al tratamiento.

*Una tercera comparación (no incluida en el artículo) en un diseño 2x2x2 evaluó el impacto del tratamiento con vitamina D a una dosis mensual de 60.000 UI vs placebo, sobre la incidencia de fracturas y caídas.

Los hallazgos principales fueron (tabla 1):

Polipíldora vs placebo:

• En el grupo que recibió polipíldora la presión arterial sistólica promedio fue 2.6 mmHg menor y el nivel de colesterol LDL promedio fue 19.0 mg/dl menor.
• La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue del 5.4% en el grupo de la polipíldora vs 3.9% en el grupo placebo. Las causas más frecuentes de suspensión del tratamiento en el grupo de la polipíldora fueron mareo (28 vs 17 participantes), hipotensión (51 vs 14 participantes) o tos (28 vs 17 participantes).

Polipíldora + ASA vs placebo:

• Las causas más frecuentes de suspensión del tratamiento en el grupo de la polipíldora más ASA fueron mareo o hipotensión (45 vs 22 participantes).
• La tasa de sangrados gastrointestinales (3 vs 1 participantes) y gastritis (19 vs 22 participantes) fue similar entre los dos grupos.

ASA vs placebo:

• La tasa de sangrados mayores (21 vs 19 participantes), menores (17 vs 14 participantes) y gastrointestinales (12 vs 10 participantes) fue similar entre los dos grupos.

 Información sobre la evidencia que soporta este Recado

El estudio de Yusuf se califica como un bajo riesgo de sesgo con el instrumento para evaluar el riesgo de sesgo de estudios aleatorizados (RoB2) (14). Es un estudio de buena calidad metodológica, utiliza una muestra representativa y aplica métodos válidos para sus análisis, aunque con imprecisión en algunos resultados. La certeza en la evidencia de acuerdo con el abordaje GRADE se considera moderada.